本人有幸作为德阳市人民医院的一员，于2022年5—8月参加英国皇家马斯登癌症中心肿瘤内科在线研修项目学习。本次学习总共12次课，内容涉及肿瘤内科治疗以及放射治疗相关国际学术前沿知识，在很大程度上拓宽了我的眼界，增长了我的国际前沿学术知识。现将自己三个多月学习心得作如下汇报：

一、培训机构介绍

英国皇家马斯登癌症中心始建于1851年，世界上第一家致力于癌症诊断、治疗、研究和教育的医院，是全球排名前三位的癌症中心。它是欧洲规模最大、最全面的癌症中心，也是专门致力于癌症研究的国家健康生物医学研究中心，每年进行超450次临床试验，每年接待超50000名NHS（National Health Service）和私人患者。多次发表突破性研究成果，并开创了最新的癌症治疗技术，国际声誉卓著。该癌症中心目前有两个院区：伦敦切尔西院区和萨里郡萨顿院区，同时还在金斯顿医院开设了化疗日间医疗诊所。

英国皇家马斯登癌症中心

二、学习内容

本次线上研修学习共12次课，从5月19日开始8月25日结束，内容如下：

1、Barrett´s oesophagus : classification and treatment（Barrett´s食管的分级与治疗）

（1）Barretts食管的危险因素：大于50岁、男性、BE和OAC的家族史、长期反流症状、吸烟、肥胖等。

（2）Barrett's oesophagus特点：食道远端粘膜鳞状上皮化生是胃食道反流病的并发症；怀疑是基于内窥镜检查，肠化生的组织学验证是必需的；高度不典型增生或粘膜内病变患者发生淋巴结转移的风险

（3）Barrett's oesophagus的进展步骤：SQ(鳞状上皮)；NDBE(非异型增生)；LGD(低度不典型增生)；HGD(高度不典型增生)；OAC(食管腺癌)。

Barrett's oesophagus的变异分级以及几率

（4）Barrett's oesophagus进展而致食管腺癌的治疗：

西雅图协议：每隔2厘米(无不典型增生病史)或1厘米(既往有不典型增生病史)随机进行四象限活检。不应出现活动性炎症。

食道切除术是BO侵袭性OAC和早期肿瘤的标准治疗方法；即使是对早期BO相关的肿瘤进行手术，也会导致OAC显著的发病率；近年来内窥镜微创治疗的快速发展。

基于英国患者的BE内窥镜治疗的成功：完全逆转异型增生(根除异型增生)：92%；完全逆转化生(根除化生)：83%。

（5）结论

Barrett's oesophagus是导致食管腺癌的一种癌前病变；内窥镜治疗(EMR+/-RFA)是目前公认的治疗BE发育不良的方法；如果存在结节状肿瘤，则应进行EMR；对于扁平发育不良的BE，RFA是首选的治疗方法；建议由经验丰富的内窥镜医师使用高清晰度白光内窥镜(+染色内窥镜)进行监测。

2、Advanced Management in Urothelial Cancers: Systemic Therapies

Treatment Beyond Traditional Chemotherapy—高级别尿路上皮癌的系统治疗（超越传统化疗的免疫治疗）

一线治疗：以铂为基础的化疗，长期生存能力差。复发后没有标准的治疗方法。

（1）免疫治疗法的角色与作用

动员身体利用免疫系统抗击癌症；免疫记忆可以防止复发；效果需要时间(几周到几个月)；免疫系统过度活跃导致不良反应。

Atezolizumab为PD-L1抑制剂，当顺铂不合适时，治疗PD-L1阳性的局部晚期或转移性尿路上皮癌（PD-L1>5%）治疗至PD ；含铂化疗后局部晚期或转移性尿路上皮癌，最多提供2年的治疗。

Pembrolizumab为PD-1抑制剂，当顺铂不合适时，治疗初治PD-L1阳性的局部晚期或转移性尿路上皮癌（PD-L1>10%），含铂化疗后局部晚期或转移性尿路上皮癌，最多提供2年的治疗。

（2）免疫治疗的毒性

结肠炎/腹泻、肝损害、肾损害、皮肤毒性、甲状腺毒性。

（3）总结

免疫治疗是尿路上皮癌的令人兴奋的新进展，与传统化疗相比，改善了患者的毒副反应和无进展生存率，总体耐受性更好，但IO的毒性值得注意。

3、The Systemic Treatment of Melanoma（黑色素瘤的系统治疗）

（1）黑色素瘤治疗历史1846-2022；

（2）黑色素瘤生物学机制：MAPK信号通路；

（3）转移性黑色素瘤主要通过靶向治疗；

（4）耐药性：如何针对非BRAF突变疾病(NRAS、KIT、GNA11/GNAQ突变疾病)的患者，我们能为BRAF突变疾病开发更好的靶向药物，我们能成功地将靶向药物与CPI结合起来，这样的组合是协同作用还是相加的？如何最好地排列靶向治疗和免疫治疗的顺序？如何最好地安排Rx以最大限度地减少毒性和耐药性？我们能延迟/预防/治疗耐药性吗？

（5）总结

进展期黑色素瘤历来被认为是无法用药物治疗的；靶向治疗是基于对生物学的理解的癌症治疗中的一项重大创新；在进展期疾病中普遍存在耐药性，但平均不到一年；免疫疗法可能在许多进展期黑色素瘤患者中得到治疗；我们的一半患者仍然死于进展期黑色素瘤；还有很多事情要做：毒性、难治性疾病、保护/长期SE。

4、Acute & Chronic Pain after Cancer Surgery（癌症手术后的急慢性疼痛）

术后疼痛管理是一项关键的结果衡量标准；急性疼痛控制不佳的风险因素与手术后慢性疼痛的风险因素相似；及早识别高危患者可以采取有针对性的措施来改善结果；治疗疼痛的系统方法而不是可能成为止痛药未来的奇迹疗法。

（1）定义：疼痛一种与实际或潜在的组织损伤有关或类似的令人不快的感觉和情绪体验。

疼痛始终是一种个人体验，不同程度地受到生物、心理和社会因素的影响2。疼痛和伤害感是不同的现象。疼痛不能仅仅从感觉神经元的活动中推断出来。个人通过他们的生活经历，学习痛苦的概念。应该尊重一个人对痛苦经历的报告。虽然疼痛通常起到适应作用，但它可能会对功能以及社会和心理健康产生不利影响。语言描述只是表达痛苦的几种行为之一；不能交流并不否认人类或非人类动物经历痛苦的可能性

（2）治疗

多通道镇痛法；手术后的阿片类药物；急性伤害性疼痛的治疗逆转WHO阶梯；围手术期干预；增强术后恢复能力；围手术期质量改进；回归预期的肿瘤治疗；

（3）总结

个别干预在某些情况下可能是有益的，但在另一些情况下则不是。疼痛治疗需要根据具体情况制定个体化治疗方案。病人的依从性是影响治疗效果的重要因素。

5、Systemic anti-cancer therapies in early NSCLC –present and future（早期非小细胞肺癌系统治疗的现状和未来）

（1）治疗

目前：化疗、TKI、免疫治疗；

未来：用于晚期非小细胞肺癌治疗的生物标志物；考虑辅助治疗的非小细胞肺癌生物标志物；正在进行的佐剂免疫检查点抑制剂试验；CTDNA检测，微小残留病(MRD)；

未来新辅助：新佐剂VS佐剂方案的益处和风险；新佐剂奥西莫替尼：NeoADAURA试验；新辅助化疗免疫治疗：NADIM试验；新辅助化疗免疫治疗的3期临床试验；Natch试验：新辅助化疗与辅助化疗的OS没有差异。

（2）结论

3个周期新辅助化疗免疫仅与EGFR/ALK阴性患者相关-需要术前活检进行分子检测；3个周期的新辅助化疗-免疫治疗的耐受性比辅助化疗后辅助免疫治疗好得多；对于可手术的IIIA期非小细胞肺癌，新辅助化疗-尼伏单抗可能成为新的标准，覆盖任何水平的PD-L1；对于可手术的Ib-II期NSCLC，新辅助化疗-nivolumab是一种选择(特别是如果PD-L1较高)，但考虑到12%的不手术风险和更不确定的收益-需要等待更多的数据。新辅助化疗免疫数据后的辅助免疫情况如何，结果等待中。

6、An Overview of Sarcomas（肉瘤的系统概述）

（1）介绍

临床概述，结缔组织恶性肿瘤，稀有、异质、解剖位置特异性，多学科合作诊治，“罕见癌症”家族的主要成员之一，每一种组织亚型都非常罕见；

组织病理学+分期，软组织肉瘤，结缔组织实体瘤，新分类列表>100个肉瘤亚型；平滑肌肉瘤是最常见的亚型之一；

诊断临床标准：肿块>5厘米、肿块深至筋膜、固定、静止、肿块增大、疼痛；患者出现逐渐增大的肿块，疼痛发生在肿块压迫神经或其他结构时，可能被误认为良性病变。

（2）局部病灶

外科手术；放射治疗；高级别肿瘤约50%出现复发以及转移性，中位总生存期约12-18个月。

（3）晚期疾病

无症状放化疗，姑息性手术，最佳支持治疗，消融术，RFA，冷冻栓塞术等。

（4）结论

肉瘤难以诊断，“不是所有的肉瘤都是一样的”；多学科团队治疗，手术、放疗、化疗；增加转移性疾病的全身治疗选择。

7、Current and Future Management of Metastatic Breast Cancer（转移性乳腺癌的治疗现状和未来）

（1）目标：了解目前可用于治疗三种亚型转移性乳腺癌的治疗方法；了解ctDNA在转移性乳腺癌诊断和治疗中的作用。

（2）内在亚群与预后相关，使用基因表达谱建立的5个亚群，腔内A和B是ER+乳腺癌的亚型，HER2+是一个不同的亚群，TNBC的两个子类型。最好的预后始终见于管腔(ER+)亚型，最差的预后在基础型和HER2富集型。

（3）治疗：最优化的生存时间和质量；最低毒的治疗；ET，除非内脏危象；Cochrane对内分泌治疗和化疗的荟萃分析显示，化疗的RR较高，但化疗的毒性更大，对OS▪没有明显影响。单一疗法倾向于将毒性降至最低；RT用于控制局部进展/症状；对常规乳房手术没有作用，但如果原发肿瘤在原位，则监测局部控制。

10%-15%的乳腺癌是HER2+Ve，这是一种高度侵袭性的亚型，以前与预后不良有关；曲妥珠单抗(Herceptin)是一种针对HER2的单抗，与ABC化疗联合应用时，可提高应答率、PFS和OS。

（4）结论：我们有许多有效的新疗法来治疗这三种类型的单核细胞白血病▪ctDNA用于检测ER+单核细胞瘤中的PIK3CA突变，但在其他方面仍然是研究中的▪潜在的未来作用在一线ET/CDK4/6I期间监测ctDNA以检测早期复发，以便进行改变

8、Radiotherapy for Oesophageal Cancer（食管癌的放射治疗）

（1）发病危险因素

鳞癌：吸烟、酗酒、机械损伤、饮食因素、遗传因素；

腺癌：Barrett‘s食管、反流、肥胖、幽门螺杆菌感染引起的胃萎缩减少胃液的酸度和体积，从而减少胃食道反流、水果和蔬菜的摄入量较少；

（2）症状：进行性吞咽困难、非自愿体重减轻、与转移性疾病相关的症状；

（3）诊断/分期

上消化道内窥镜检查、肿瘤亚阻断、局部范围、EUS评估LN状态，如果不清楚、组织病理学确认的活组织检查、CT颈部、胸部和腹部、评估远处转移(加上PET-CT)、CA19-9(EAC)

（4）治疗方案

高度不典型增生的内窥镜消融治疗/粘膜切除、放化疗、放化疗后再手术+/nivolumab

（5）放射治疗

根治性治疗：

①根据ICRU83号报告，放疗同步化疗，调强放疗/VMAT，PTV的中位剂量50Gy25次/5周，或54Gy30次/6周。

②对于有上颈部淋巴结侵犯的患者，剂量可在6周内增加到65Gy/30次。

③新辅助放化疗，IMRT/VMAT技术，PTV在5周内给予41.4Gy23次的中位剂量，。

④针对无法手术的单纯根治性放疗，按照ICRU83号报告对参考靶区的规定， 调强放疗/VMAT技术6周内30次，或4周内20次，至PTV剂量60Gy。

姑息性治疗：8Gy一次(通常用于出血)；②一周内20Gy/5次；③2周内30Gy/10次；④2.5周内36Gy/12次。

9、Current status of targeted therapies in advanced gynaecological cancers（晚期妇科肿瘤靶向治疗的现状）

（1）PARP抑制剂

晚期卵巢癌的一线治疗--护理标准和未得到满足的需求，到目前为止，复发的卵巢癌被认为是无法治愈的，2011-2018年：新诊断的晚期卵巢癌(包括BRCA1/2突变的妇女)的治疗是手术和基于铂的化疗+/-贝伐单抗。大约50%的卵巢癌患者患有Hrd1▪，BRCA1和BRCA2突变是HRD中最常见的，大约16%的种系BRCAmu2，4-7%体细胞BRCAmu3▪BRCA突变。

（2）免疫治疗：卵巢癌中的III期PD-1/L-1抑制剂

铂+贝伐单抗治疗患者的一线抗PD-L1+PARPI；MEDIOLA试验：三组PARPI+PD-L1I+贝伐单抗治疗铂敏感型OC。

（3）晚期/复发EC

治疗指南建议将以铂为基础的化疗(卡铂+紫杉醇)作为晚期/复发EC的首选一线治疗方案。二线化疗没有既定的标准。无法切除或转移、微卫星高不稳定性(MSI-H)或错配修复缺陷(DMMR)实体肿瘤的患者，在先前的治疗后进展，但没有令人满意的替代治疗选择。

10、Current status of immunotherapy in head and neck cancer（头颈部癌的免疫治疗现状）

了解免疫检查点抑制剂在复发/转移性H&N癌中的当前作用。

了解开发免疫治疗和放射治疗相结合方法的基本原理。

回顾局部晚期头颈部癌术前新辅助免疫治疗的新兴领域。

10、Evaluation of Immunotherapy and Radiotherapy Combinations in HPV-related Cancer（免疫治疗与放射治疗联合治疗人乳头瘤病毒相关性肿瘤的疗效评价）

（1）联合疗法的作用机制

（2）放射治疗的多重作用

（3）放射治疗的正负效应

（4）我们是否需要重新考虑RT-IO组合？

治疗时间表；放疗剂量以及分割模式（常规分割、SBRT）；放疗靶区体积；免疫生物标志点选择（PD-L1、基因表达谱、肿瘤突变负荷、ctDNA、cfHPV-DNA、TCR谱系）；

（5）手术和放化疗

术前新辅助没有明确的作用，接下来怎么办？采用错误的模式试图将RT和IO结合起来，引起了我们的担忧。与HPV的关系(不仅仅是HPV-16)、照射组织的体积、近距离放射治疗的作用、铂方案(每周VS 3周)。

11、An Update on Autologous and Allogeneic Stem Cell Transplantation（自体和异基因干细胞移植的研究进展）

（1）马斯登医院移植中心

作为英国3大肿瘤学中心中的1个；位于伦敦中部和西南部的2个院区；覆盖所有年龄超过1岁的患者，并在现场提供单独的儿科、青少年/青年和成人病房；成人高密度脂蛋白U/CCU支持，为儿科患者提供救治服务。

（2）目前干细胞移植的适应症：

浆细胞疾病，主要是骨髓瘤；非霍奇金淋巴瘤；霍奇金淋巴瘤；实体瘤；非恶性，例如MS/自身免疫性；

实体瘤-在成人临床实践中，这主要是选择患有高危生殖细胞瘤的患者，其中包括串联移植；

实体瘤-在儿科临床实践中，这包括肉瘤/神经母细胞瘤/肾母细胞瘤和髓母细胞瘤；

（3）供体类型和同种异体移植的选择：

异体移植：AML ； ALL； MDS； NHL； Bone marrow failure；Severe immunodeficiency； MPN ； HD and PCD；

自体移植：骨髓瘤和淋巴瘤；在原发性中枢神经系统淋巴瘤和套细胞非霍奇金淋巴瘤为主要适应症。

（4）移植的主要并发症：排斥/移植失败、感染、移植物抗宿主病、器官毒性、复发、晚期效应和第二种恶性肿瘤；

（5）治疗移植后复发的策略

取决于因素的数量、病种、时机、移植的类型、复发时的适合度、已经遇到的并发症、先前的治疗方案；考虑第二次自体移植，主要是针对多发性骨髓瘤；针对某些疾病的新靶向治疗，如Ibrutinib、Pembrolizumab、Ruxolitinib、TKIs、Flt3抑制剂；万乃馨+/-氮胞苷治疗复发急性髓系白血病；单克隆细胞抗体用于ALL。

12、Imaging in Renal Cell Carcinoma（肾癌的影像诊断）

（1）简介

肾细胞癌是英国排名第七的常见恶性肿瘤，每年13000例；56%的人会带着治疗意图接受手术；18%的确诊时有转移；高达30%的人在肾切除术后发生异时性转移；患者的5年生存率<20%；风险因素。

（2）诊断

肾脏肿块特征，高达40%的肾癌是偶然发现的，小的肾脏肿块20%将是良性的；肾脏肿块特征，用于风险分层的影像--肾囊肿的Bosniak分类，I-IIF<10%恶性，III-IV>90%恶性；

肾肿块的CT表现：非增强扫描，肾造影术(100秒)，尿路造影术(300秒)；动脉期胸/腹，门静脉期腹/盆腔；

MRI：局部侵袭，骨骼疾病，脑；

PET-CT：大规模检测限制，低净现值，敏感度66%，在检测局部复发和转移扩散方面表现良好(诊断准确率79%/SENS 81%，SPEC 71%)；

（3）分期

肿瘤大小T1a<4 cm 、b4-7 cm、 T2>7 cm，器官受限、与肾窦的关系，内生性、外生性，肾皮质位置，评分系统，局部或肾静脉侵犯T3a/b/c，T4。

血管解剖学：副血管，早期动脉分支，腹主动脉后肾静脉，大型或曲折的血管；

对侧肾的存活率：考虑DMSA，分离性肾功能；

转移：淋巴结转移（N1），脏器转移（M1），骨转移（M1）；

·外科计划·转移性疾病·并发症·

（4）结论

影像的不可或缺的作用

诊断、分期、随访检测、治疗（计划、执行、消融）、反应评估可能具有挑战性。

三、学习感悟

通过本次线上学习，使我的知识面得到了很大的扩展，同时也开阔了自己的眼界，可以实时的了解到国外同行的先进的治疗理念。学习贵在认识自己的不足而继续去努力，本次学习让我认识到自己的知识面还是不够宽，对待同一个病种，站在不同的专业角度可以有不同的治疗方案。最大的感触是国外参与临床实验的机会很多，相比于此，我们略有不足，在今后的工作中可以积极参与推动放射治疗相关的临床实验。马斯登同行治学严谨，对待患者、对待研究一丝不苟，值得我们学习。今后的工作中我们要奉行服务患者的理念，时刻将患者受益性放在第一位。

德阳市人民医院肿瘤科 叶程伟

2022年11月